As infecções pelo vírus herpes simplex (HSV1) são iniciadas nas superfícies mucosas, onde o vírus infecta células epiteliais. Quando o HSV1 se espalha dos nervos periféricos para o sistema nervoso central, ele pode infectar o cérebro e causar encefalite por herpes, uma doença rara com alta mortalidade se não tratada.
Na maioria dos casos, o sistema imunológico inato evita a infecção cerebral por HSV1, mas o HSV1 às vezes pode evitar mecanismos de defesa cerebral. Uma equipa de pesquisa da Universidade de Aarhus, da Universidade de Oxford e da Universidade de Gotemburgo, liderada pelo primeiro autor Chiranjeevi Bodd no laboratório de Søren Paludan, descobriu um mecanismo molecular que ajuda o HSV1 a infectar o cérebro. Os resultados foram publicados no Journal of Experimental Medicine (JEM).
Como o vírus do herpes ataca o cérebro?
O estimulador de proteínas do gene interferon (STING) desempenha um papel importante na imunidade e é ativado pelo DNA viral durante a infecção viral. O STING inicia uma cascata de ações celulares que ajudam a combater o invasor.
Esses esforços iniciais incluem a ativação génica e a produção de proteínas de citocinas, como o interferon tipo I (IFN), que aumentam a resposta imune. “O HSV1 desenvolveu muitos mecanismos para evitar a indução de células hospedeiras do tipo I do IFN”, explica Bodda, “mas não se sabe como o HSV1 evita a resposta do tipo I do IFN no cérebro”.
A equipa de pesquisa trabalhou para identificar proteínas codificadas no genoma do HSV1 que promoviam a prevenção da imunidade ao HSV1 no cérebro.
Eles infectaram células cerebrais de camundongos cultivadas com mutantes do HSV1 que não possuíam genes-chave ou cuja atividade génica foi alterada e descobriram que o HSV1 contendo o gene VP1-2 mutado apresentava uma resposta imune inata. Os ratos mostraram uma resposta imune similarmente forte ao HSV1 com VP1-2 mutado. Isso indica que o VP1-2 normal suprime a imunidade.
A principal diferença entre os mutantes VP1-2 e VP1-2 normais foi a incapacidade de sofrer mutação após modificação translacional chamada ubiquitina de outras proteínas nas células hospedeiras após a infecção. A ubiquitina é uma das várias modificações pós-traducionais conhecidas por modular a resposta imune da cascata STING.
A equipa descobriu que o VP1-2 tem como alvo a atividade STING nas células imunológicas do cérebro, chamadas microglia. A equipa também mostrou que o VP1-2 pode remover diretamente a ubiquitinação STING, o que impedia a ativação do STING para sinalização. “Antes deste estudo, não havia conhecimento sobre vírus alterando a ubiquitina na resposta imune do cérebro”, diz Paludan.
Paludan acrescenta que, embora o estudo se concentre nos vírus do herpes, há uma semelhança com o coronavírus e uma relação com a pandemia do COVID-19. “Os nossos resultados nos levam a esperar que, se pudermos impedir que vírus bloqueiem o vírus STING, podemos impedir a replicação de vírus. Isso pode abrir caminho para novos tratamentos para herpes, gripe e coronavírus”.